Drug Discovery Stage-Definitionen und Richtlinien zur Charakterisierung von Verbindungen

Zielerkennung

Nachweis, dass ein potenzielles Ziel in menschlichen Tumoren vorhanden ist und Korrelationen zwischen der Anwesenheit oder Abwesenheit des Ziels in klinischem Material und dem klinischen Ergebnis identifiziert werden.

Zielvalidierung

Proof-of-Principle-Studien zeigen, dass die Modulation des Targets in Modellsystemen die erforderliche Wirkung auf die Tumorbiologie hat. Es kann eine genetische oder pharmakologische Manipulation des mutmaßlichen Ziels beinhalten, die zu einer geeigneten in vitro (oder in vivo) phänotypischen Antwort führt.

Hit Identifikation

Identifizierung eines kleinen Moleküls mit Aktivität gegen das Ziel. Treffer können durch einen oder mehrere Trefferidentifikationsverfahren identifiziert werden, z. Diversity-Bildschirm; fokussierter Bildschirm (virtuell gefolgt von biochemischem Bildschirm); fragmentbasierter Bildschirm; wissensbasiert (d. h. aus der Literatur oder im Haus Startpunkt); de novo strukturbasiertes Design, etc.

Trefferüberprüfung

Nachweis, dass der Treffer das Potenzial für eine Modifikation in einer Entität mit Eigenschaften aufweist, die für den klinischen Einsatz geeignet sind. Ein validierter Treffer sollte idealerweise folgende Merkmale aufweisen:

  • Aktivität bestätigt durch erneutes Testen einer frischen Probe bestätigter Struktur und ≄ 90% Reinheit (durch HPLC)
  • * IC50 / Ki ≀ 10 & mgr; M im funktionellen / biochemischen Test
  • Spezifität für das Ziel im ausgewählten Testformat &
  • > 10-fache Selektivität gegen Schlüssel unerwünschte Ziel (s) (kann ein verwandtes Ziel Familienmitglied sein)
  • Einige SAR-Werte, die aus verfügbaren Analoga hervorgehen (innerhalb der Screening-Sammlung, aus kommerziellen Quellen oder neu synthetisiert)
  • Synthetisch zugänglich, um eine schnelle Entwicklung von SAR zu ermöglichen
  • Keine offensichtlichen unerwünschten chemischen Eigenschaften
  • Vorhergesagte physikochemische Eigenschaften und ADME-Profil
  • * Die IC50 / Ki-Anforderung kann abhängig von der Art des spezifischen Ziels variieren

Identifizierung der Leitung

Identifizierung einer oder mehrerer niedermolekularer chemischer Leitstrukturen mit bestätigtem Potential, das während der Leitoptimierungsphase zu einem klinischen Kandidaten entwickelt werden kann

Eine bestätigte Bleiserie sollte idealerweise folgende Merkmale aufweisen und folgende Daten gesammelt haben:

  • * IC50 / Ki ≀ 1 & mgr; M im funktionellen / biochemischen Test
  • > 30-fache Selektivität gegen Schlüssel unerwünschte Ziel (e)
  • Funktionelle zelluläre Aktivität (IC 50 ≀ 10 & mgr; M) mit SAR korrelierend mit isolierter Zielaktivität (d. H. Bestätigte Wirkungsweise)
  • Nachweisbare SAR aus neu synthetisierten und / oder kommerziell hergestellten Analoga (d. H. Pharmakophische Schlüsselelemente definiert)
  • Experimentell abgeleitetes in vitro ADME-Profil (z. B. CYP P450-Hemmung, idealerweise IC50> 10 ÎŒM; mikrosomale Clearance von Nagern und Menschen; Wasserlöslichkeit, idealerweise> 10 ÎŒM; Permeabilität; hERG (Bindung), idealerweise IC50> 10 ÎŒM, etc.)
  • Experimentell abgeleitetes in vivo ADME-Profil eines oder mehrerer Beispiele aus der Leitungsserie, um mögliche Haftungen (z. B. orale Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit, Blut- / Plasma-Clearance usw.) zu bewerten.
  • Chemisch handhabbar (geeignet für die Synthese von Analoga)
  • Keine offensichtlichen unerwünschten chemischen Eigenschaften
  • IP-Position löschen
  • Chemiestrategie zur Behebung möglicher Verbindlichkeiten
  • * Die IC50 / Ki-Anforderung kann abhängig von der Art des spezifischen Ziels variieren

Lead-Optimierung

  • Zielpotenz, die geeignet ist, die Wirksamkeit in einem In-vivo-Modell bei einer (vorhergesagten) klinisch erreichbaren Exposition zu liefern; * typischerweise IC 50 / Ki ≀ 10 nM im funktionellen / biochemischen Test
  • > 100-fache Selektivität gegen Schlüssel unerwünschte Ziel (e)
  • Funktionelle zelluläre Aktivität (typischerweise IC 50 ≀ 1 ÎŒM) korreliert mit isolierter Zielaktivität (d. H. Bestätigte Wirkungsweise)
  • Akzeptabel experimentell abgeleitetes in vitro ADME-Profil (z. B. CYP P450-Inhibitionsprofil, IC50> 10 & mgr; M; keine CYP P450-Zeitabhängigkeit; mikrosomale Clearance von Nagern und Menschen; Löslichkeit in Wasser; Permeabilität usw.)
  • Die Wirksamkeit wurde in (idealerweise) zwei In-vivo-Modellen bei klinisch erreichbaren Expositionen mit pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsvehikeln nachgewiesen und durch einen übersetzbaren mechanistischen Biomarker unterstützt
  • In-vivo-DMPK-Profil, das für den vorgeschlagenen Verabreichungsweg und das klinische Dosierungsschema geeignet ist (z. B. Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit, Blut- / Plasma-Clearance usw.)
  • PK / PD-Bewertung basierend auf Wirksamkeit und Biomarker-Ergebnissen
  • Erweitertes Selektivitätsprofil und vorläufige toxikologische Bewertung (z. B. hERG (funktioneller Test), MTD in Wirksamkeitsstudie)
  • Ein praktikabler, reproduzierbarer Syntheseweg zur Unterstützung der Synthese von Mengen an kristallinem Wirkstoff in mehreren Gramm
  • Beurteilung der Stabilität des Feststoff- und Lösungszustandes (Mutter und / oder Salz)
  • IP-Position unterstützt von eingereichten Patent (en)
  • * Die IC50 / Ki-Anforderung kann abhängig von der Art des spezifischen Ziels variieren

Entwicklung klinischer Kandidaten

Präklinische Entwicklungsstudien, die für die Initiierung von klinischen Studien erforderlich sind, z.B. Massensynthese / Herstellung nach GMP, Toxikologie nach GCP, Biomarkerentwicklung und Validierung usw

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